A mohácsi vész után egy ideig a győri püspökségnek sem volt gazdája. A zavaros időkben a világi földesurak hatalmi harcainak színtere volt Szombathely, amely (ha katonai állomáshelyként már nem is,) uradalmi és kereskedelmi központként továbbra is számottevő hely volt a Dunántúlon.
Hiteleshely
A török fenyegetettségnek köszönhetően 1578-ban újra jelentős szerepet kapott a város. A XX. törvénycikk értelmében a vasvári társaskáptalant, vagyis a Nyugat-Dunántúl hiteleshelyét a kevésbé veszélyeztetett Szombathelyre menekítették - és a 16. század végén a megyeszékhelyi rangot is átvette a város. Ezzel egyidőben gyarapodott a lakosság száma is: a törökök dúlta déli országrészekből telepesek költöztek be, északról újabb kereskedő családok érkeztek, és Szombathelyen hamarosan minden negyedik polgár nemes embernek számított. 1656-ban már 201 ház állt a város 7 utcájában.
Harcok tüzében
Bár török támadás nem érte a várost, a 17. századi rendi küzdelmek és függetlenségi harcok Szombathelyt sem kerülhették el. 1605-ben Némethy Gergely hajdúkapitány fosztotta ki a várost, ekkor kellett a hiteleshelyet átmeneti időre a közeli Monyorókerékre, a város levéltárát pedig Németújvárra menekíteni.
A németújvári várban azonban hamarosan tűz üt ki, s Szombathely régi irattára a lángok martaléka lesz. A "vörös kakas" többször pusztított Szombathelyen is, a legnagyobb tűzvész 1716. május 3-án tört ki, ezt ábrázolja a Ferences templomban látható Szent Flórián oltárkép is.
A Rákóczi-szabadságharc egyetlen évtizede alatt a város háromszor cserélt gazdát, a történetírók szerint ez volt Szombathely legvészterhesebb időszaka. A természeti csapások és hatalomváltások idején is fennmaradtak azonban a városi céhek adatai.
Püspöki székhely
Az 1777. év minden szempontból új korszak nyitányát jelentette Szombathely életében. Mária Terézia országos egyházreformja részeként 1777. február 17-én a győri, a veszprémi és a zágrábi egyházmegyék területéből kihasítva létrehozta a szombathelyi egyházmegyét. A város újra központi szerepet kapott, és az első püspök, felsőszopori Szily János jóvoltából megkezdődött a barokk egyházi székváros kiépítése. Az átfogó városrendezési munkában a püspök szellemi társa volt Hefele Menyhért építész, az ő tervei szerint született Szombathely ma is látható történelmi városmagja.
1848. Március 16.
Az 1848-as dicsőséges március híre szokatlan történésekhez vezetett a határszéli városkában. Szombathely nyilvános közgyűlése március 16-án elfogadta azt a 16 pontos petíciót, amit a város fiatal főjegyzője, Horváth Boldizsár vetett papírra. Mivel a pest-budai 12 pontot akkor még nem ismerhette a vidéki város, Szombathely ezzel az országban elsőként tett hitet a liberális demokrácia eszméi mellett. A májusi toborzáson két honvédzászlóalj verbuválódott a város környékéről, Horváth Boldizsár pedig országgyűlési követként vitte tovább a 16 pontban megfogalmazott tanokat. A várost 1848 decemberében megszállták az osztrák csapatok.